El Colegio Mayor de San Ildefonso es el más importante edificio y símbolo del histórico conjunto universitario de Alcalá de Henares. Su construcción se inicia poco tiempo después de que el Cardenal Cisneros fundara la Universidad en 1499, con el objeto de servir a sus propósitos reformadores y mejorar la formación de los clérigos de la época.

La sobria edificación ejecutada originalmente por Pedro Gumiel en madera, ladrillo y yesería evolucionaría con el paso de los años hasta convertirse en el inmueble de monumental fachada que hoy conocemos. Considerada obra maestra del plateresco, fue levantada entre 1537 y 1553 por Rodrigo Gil de Hontañón, quien la concibió como si de un gran retablo de piedra se tratase. Consta de tres alturas divididas en tres calles verticales por columnas pareadas, pilastras y pilares de canto. En el centro destaca la portada, de elegante decoración, en la que trabajaron algunos de los mejores entalladores de Castilla.

Sobre la puerta de acceso, de arco de medio punto, aparece un segundo nivel decorado con las figuras de atlantes, el escudo de Cisneros y un medallón con el busto de San Ildefonso. El cuerpo superior, protagonizado por el escudo imperial flanqueado por dos figuras de Minerva, remata en un frontón triangular en cuyo tímpano está representado Dios Padre. A ambos lados se abre una balaustrada de piedra con pináculos en sus esquinas. De las dependencias interiores destaca el Paraninfo o teatro Escolástico. Construido por Pedro Villarroel en 1516 para albergar los solemnes actos académicos y la imposición de grados, es hoy el escenario de la entrega del Premio Cervantes. Se trata de un elegante salón rectangular con una galería alta de arcos rebajados en todo su perímetro, cubierta por un alfarje.

También forma parte del conjunto histórico de la Universidad el patio Trilingüe, construido por Pedro de la Cotera entre 1564 y 1570. Debe su nombre a su antiguo emplazamiento en el Colegio de San Jerónimo, en el que se enseñaban latín, hebreo y griego. Consta de dos cuerpos de altura, con una galería baja de 36 columnas de orden jónico y arcos rebajados en el piso inferior, mientras que el superior, cerrado y con ventanas cuadradas, se ordena con pilastras corintias y jónicas sobre las que corre un potente entablamento. Igualmente interesante es el patio Santo Tomás de Villanueva, proyectado a principios de siglo XVII por Juan Gómez de Mora y rematado años después por José Sopeña. Está distribuido en tres pisos, siendo los dos primeros de orden toscano con arcos de medio punto, y el superior, de orden corintio y arcos rebajados.